Библиотека Диа-Клуба

Глава 2

Углеводный обмен и сахарный диабет

       Для понимания физиологической сущности углеводного обмена применительно к сахарному диабету необходимо представление о перемещении глюкозы между органами и тканями в процессе ее запасания (депонирования) в качестве энергетического субстрата и ее расходования из накопленных тканей-депо по мере необходимости.
       Главные потребители глюкозы — это нейроны головного мозга, мышечные клетки и эритроциты. Глюкоза служит основным источником энергии для этих клеток, поэтому они нуждаются в постоянном ее притоке и сильнее всего страдают от ее недостатка. За сутки у человека весом 70 кг головной мозг потребляет примерно 100 г глюкозы, мышцы — 35 г и эритроциты — 30 г глюкозы. Остальные ткани в условиях голодания используют преимущественно свободные жирные кислоты (образуются при расщеплении триглицеридов жировой ткани) или кетоновые тела (образуются в печени при окислении свободных жирных кислот).
       В состоянии покоя печень образует примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65—75% этого количества - глюкагонзависимо. Головной мозг утилизирует около 6 г глюкозы в час независимо от инсулина. Если утилизация глюкозы периферическими тканями превышает 4 г в час, то продукция глюкозы печенью повышается благодаря усилению ее образования из гликогена (гликогенолиз) и из белков и жиров (глюконеогенез), тем самым, обеспечивая потребности инсулиннезависимых тканей организма (см. ниже), т.е. сохраняя необходимое количество глюкозы для этих тканей.

       По отношению к инсулину все ткани нашего организма можно разбить на две группы:

1.Инсулиннезависимые.

       Клетки инсулиннезависмых тканей, это клетки, в которые глюкоза попадает вне зависимости от наличия инсулина методом простой диффузии (взаимного проникновения, самопроизвольного перемещения вещества из мест с большей их концентрацией в места с меньшей концентрацией вещества ). Количество диффундирующей в клетку глюкозы пропорционально коэффициенту диффузии, разности концентрации глюкозы внутри и снаружи клетки, площади мембраны и обратно пропорционально ее толщине. Диффундирует глюкоза по направлению градиента (вектора) концентрации глюкозы, т.е. из области внеклеточного пространства с высокой концентрацией глюкозы во внутриклеточную область с низкой концентрацией глюкозы. Единственным условием такого перемещения является меньшая концентрация глюкозы внутри клетки и большая концентрация за ее пределами, т.е. наличие разности концентраций глюкозы. Примером таких клеток являются клетки центральной нервной системы, в частности, в клетки головного мозга. Т.е. под «инсулиннезависимостью» этих клеток понимается лишь независимость транспорта глюкозы в эти клетки от инсулина и ничего более.
       В настоящее время ряд исследований показал, что и эти ткани имеют инсулиновые рецепторы, участвующие в процессе поступления в глюкозы внутрь клеток этих тканей, но для простоты рассуждений не будем касаться их, считая их полностью инсулиннезависимыми. Мы не будем рассматривать эти ткани потому, что они напрямую независимы от гормона, дефицит которого является причиной сахарного диабета. Мы будем лишь иметь в виду, что таковые ткани есть, они нуждаются в глюкозе, как энергетическом субстрате и наша первейшая задача – обеспечить их этим субстратом.

2.Инсулинзависимые.

       Это клетки, функционирование которых зависит от инсулина либо на этапе проникновения глюкозы в них (мышечная и жировая ткани), либо на этапе внутриклеточных процессов (печеночная ткань) На них мы и остановим наше внимание.

       Для начала несколько цифр :
       Пул глюкозы, т.е. общее содержание свободной глюкозы в организме, составляет величину порядка 20 г. Из них 5 - 5,5 г содержится в крови, остальная глюкоза распределена в клетках и межклеточной жидкости. Из приведенных цифр следует, что концентрация глюкозы в клетках значительно ниже, чем в крови, что создает условия для поступления глюкозы из крови в клетки путем простой или облегченной диффузии. Порядка 25 % свободной глюкозы находится именно в крови, а 75 % приходится на миллиарды клеток с их межклеточным пространством.
       А что такое 20 грамм свободной глюкозы, если учесть, что калорийность одного грамма составляет 4.1 килокалории ? Это сущий пустяк. Такого количества глюкозы не хватит на 20 минутную прогулку умеренным шагом или на «немного подумать над таинствами диабета». А это, в свою очередь, означает, что в организме должны быть механизмы, которые восполняют потраченную глюкозу. Это означает, что в организме должны существовать запасы глюкозы и механизмы, которые эти запасы создают. Вот эти механизмы накопления и расходования глюкозы и роль инсулина в них нас интересуют в первую очередь.

       Разумеется, чтобы говорить о дальнейшей судьбе полученной нами с питанием ( из углеводов) глюкозы, нам надо обеспечить ее доступ в клетки инсулинзависимых тканей. Иначе она будет просто «гулять» по организму, вызывая гипергликемию. Этим обеспечением доступа в клетки занимается гормон инсулин.
       Проникновение глюкозы в такие клетки происходит по механизму облегченной диффузии, т.е. с участием переносчиков. Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клеток инсулинзависимых тканей. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки примерно в 40 раз. Транспорт глюкозы через мембрану клетки осуществляется белками-транспортерами. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5-10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном уменьшении на 50-60% их содержания во внутриклеточном пуле. Поэтому инсулин можно представить в роли своеобразного катализатора процесса попадания молекул глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей или своеобразным «ключом двери» инсулинзависимой клетки. Образно его можно представить в роли «кучера», подающего «лошадей» (белки-транспортеры) к подъезду. Тех самых «лошадей», с помощью которых молекула глюкозы «въедет» в клетку, используя механизм упрощенной диффузии.
       В пище содержатся моносахариды, дисахариды и полисахариды. Моносахариды (в том числе — глюкоза) быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и поступают в кровь. Дисахариды и полисахариды предварительно расщепляются ферментами желудочно-кишечного тракта до моносахаридов. Поэтому после приема пищи, содержащей преимущественно ди- и полисахариды, концентрация глюкозы в крови повышается медленнее, чем после приема пищи, богатой глюкозой. Скорости повышения концентрации глюкозы в крови после потребления ди- и полисахаридов различаются незначительно, особенно если эти углеводы потребляют вместе с другими питательными веществами (жирами и белками). Повышение уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы. Инсулин через воротную вену поступает в печень, где разрушается примерно 50% гормона. Оставшийся инсулин поступает в общий кровоток, связывается с рецепторами тканей-мишеней и стимулирует поглощение глюкозы этими тканями. Главные мишени инсулина — клетки печени, мышц и жировой ткани.

       Первым преобразованием поступившей в клетку глюкозы является ее превращение в особую активированную форму (глюкозо-6-фосфат). При этом убиваются сразу два зайца:
       Во-первых, наружная клеточная мембрана непроницаема для этой активированной формы глюкозы и в результате такой операции глюкоза как бы "запирается" в клетке. Это своего рода «улица с односторонним движением»
       Во-вторых, это позволяет поддерживать крайне низкую концентрацию собственно глюкозы в клетке, сохраняя тем самым градиент концентрации глюкозы между внеклеточной жидкостью и внутриклеточной средой. Ведь, строго говоря, эта активированная форма глюкозы, это уже и не совсем глюкоза. Она уже не будет влиять на разность концентрации собственно глюкозы внутри и за пределами клеток.

       Ферментами, катализирующими эту реакцию, является гексокиназа и глюкокиназа. Существенным различием между этими ферментами является то, что первый способен превращать глюкозу в глюкозо-6-фосфат при низких ее концентрациях в клетках, а второй работает лишь в условиях высоких концентраций глюкозы в клетке и обычно принимает участие лишь в процессе синтеза гликогена в печени. И это тоже является одним из механизмов регулирования процессов депонирования (накопления) глюкозы в клетках и ее отдачи в различных режимах работы человеческого организма. По сути, эти два фермента выполняют роль «стрелочников», изменяющих направление потоков глюкозы в различных условиях жизнедеятельности организма.
       Во время еды и ее усвоения, когда глюкозы много, на первый план встает вопрос ее депонирования. Причем депонирования в условиях ее высокой концентрации. На этом этапе возрастает роль глюкокиназы, работающей в печени.
       В перерывах между приемами пищи, когда содержание глюкозы низкое ( на тощаковом уровне) на первый план встает вопрос ее захвата другими тканями (к примеру, мышцами). И этому захвату как раз и способствует наличие гексокиназы, характерной для мышечной ткани.

       Теперь зададимся вопросом: а что же дальше ? Какие же дальнейшие цели и задачи решает поступившая в клетки глюкоза ? Их условно можно разбить на три категории :

       1.Использовать глюкозы по прямому назначению как энергетический субстрат ( «сжечь» с выделением энергии, необходимой клетке)
       2.Отложить в запас практически в неизменном виде ( в виде гликогена)
       3.Трансформировать в другие энергетические субстраты (жир) и также отложить в запас.

       Все эти задачи решаются в клетках разных тканей по-разному.
       Как говорилось выше, в инсулиннезависимых клетках глюкоза используется только по прямому назначению, как энергетический субстрат, подлежащий процессу «горения» (окисления с выделением энергии, необходимой этим клеткам). Об этих клетках речь шла выше и мы не будем дальше касаться их.
       Есть клетки, которые могут хранить глюкозу в виде гликогена. Гликоген, как резерв глюкозы, накапливается в клетках во время пищеварения и расходуется в перерывах между приемами пищи. В данной книге нет смысла описывать сложные биохимические реакции превращения глюкозы в гликоген, приводить слова типа «гликозилтрансфераза» и прочие, которые у человека, не обремененного медицинским образованием, вызывают тоску вперемежку с чувством некоторой ущербности от сложности и «заумности» произносимых слов. У меня, во всяком случае, так.
       Достаточно сказать, что синтез гликогена идет во многих органах и тканях, однако наибольшее содержание наблюдается в печени ( от 3-5% общей массы органа ) и в мышцах ( до 1 % от их массы ). Следует отметить и то, что инсулин напрямую в синтезе гликогена не участвует. Он лишь поставляет «сырье» для этого синтеза – глюкозу. Но это «лишь» является одним из ключевых моментов данного процесса. Если в клетках организма не будет «сырья», то и депонировать будет нечего.
       Есть клетки, которые могут хранить глюкозу, трансформированную в другие энергетические субстраты. К примеру, в жир. Это клетки жировых тканей. На них остановимся позже.
       Главное понять, что процесс приема пищи можно сравнить со «сбором урожая» и на этом этапе главная задача – сохранить этот урожай, складировать его в «закрома». Для «технарей» этот процесс можно сравнить с зарядом аккумулятора. И на этом этапе нет, и не может быть более главной задачи, чем сохранить «урожай» (зарядить аккумулятор). Задачи, где главная роль отводится именно инсулину. Он не выращивает «урожай», но именно он обеспечивает его поставку в закрома.

       Теперь рассмотрим обратный процесс – получение глюкозы, т.е. ее отпуск из накопленных запасов и поддержание ее нормальной концентрации в крови.

       Как уже говорилось выше, этот процесс происходит благодаря механизмам гликогенолиза и глюконеогенеза. Но, в разное время и при разных условиях жизнедеятельности организма, роль и соотношение этих процессов в энергообеспечении организма различна.

       К примеру, во время ночного голодания только 25% глюкозы образуется путем глюконеогенеза. Т.е. 75 % приходится именно на гликогенолиз. Другими словами, ночью человек живет в основном на "аккумуляторе", в роли которого выступает печень с запасом гликогена. Разумеется, чтобы обеспечить такой режим, надо иметь заряженный аккумулятор.
       Из вышесказанного совершенно очевидно, что источником такого заряда может быть только пища. Причем пища, богатая углеводами, как прямым источником глюкозы. Дефицит углеводов в рационе питания приводит к недозаряду аккумулятора и вынуждает организм включать «генератор», в роли которого выступает процесс глюконеогенеза и кетогенеза. Кстати, увлечение различными малоуглеводистыми диетами приводит как раз к этому, что сопровождается наличием т.н. «голодного ацетона». Причем, это может происходить и в организме здорового человека.
       Но совершенно очевидно и другое: мало иметь достаточное количество углеводов (глюкозы) в рационе. Надо иметь еще и отлаженную систему ее депонирования. Систему, в которой ключевую роль играет инсулин, дефицит которого также приводит к нарушению процессов депонирования глюкозы. Это приводит, с одной стороны, к увеличению ее содержания в крови (гипергликемия) с одновременной активизации процессов глюконеогенеза и кетогенеза, с констатацией наличия ацетона. Именно это и происходит при инсулиновой недостаточности. Особенно в предманифестационный период СД1, когда абсолютная инсулиновая недостаточность уже есть, но компенсаторная инсулинотерапия еще не назначена. Недаром при манифестации СД1 отмечается не только гипергликемия, но и кетоз (наличие повышенного количества кетоновых веществ)
       Но нарушение процесса заряда-разряда аккумулятора может происходить и на фоне инсулинотерапии при условии, что эта инсулинотерапия неадекватна и неточна. В этих условиях, условиях лабильного диабета, ацетон является частым «гостем» диабетика, переходя, в запущенных случаях, в диабетический кетоацидоз, приводящий к диабетической коме.

       После пробуждения вклад гликогенолиза в общую продукцию глюкозы значительно снижается, и по мере удлинения периода голодания глюконеогенез все более преобладает над гликогенолизом. Другими словами во время бодрствования включаются механизмы "гликогеносбережения" и организм снабжается энергией из "альтернативных" источников за счет процессов глюконеогенеза (получение глюкозы из неуглеводных веществ) и сопутствующего ему процесса кетогенеза (образования кетоновых тел, как энергетического субстрата)
       Это должно быть понятно любому автолюбителю. Ночью на стоянке все системы автомобиля (сигнализация, фары и подфарники, которые забыли выключить и т.д.) будут питаться за счет аккумулятора. А вот днем основным источником энергии является генератор, который снабжает энергией системы автомобиля, сохраняя при этом заряд аккумулятора. Иначе далеко не уедешь ... Емкости аккумулятора просто не хватит.

       Для того чтобы использовать накопленную в виде гликогена глюкозу надо выполнить две основных операции над гликогеном :
       1.Превратить гликоген в то, из чего он, собственно, и образовался. Т.е. в активированную форму глюкозы (глюкозо-6-фосфат).
       2.Превратить глюкозо-6-фосфат в собственно в глюкозу и сделать ее проницаемой через мембраны клеток, где она хранилась, включить ее в кровоток.

       Первый процесс происходит под управлением фермента под названием фосфорилаза. Именно в результате работы этого фермента, работающего во всех клетках, в которых есть гликоген, и происходит процесс превращения гликогена в активированную форму глюкозы. Но, как было сказано выше, мембраны клеток непроницаемы для нее.

       Превращение глюкозо-6-фосфата в собственно глюкозу происходит под управлением другого фермента под названием глюкозо-6-фосфатазы, который обеспечивает отщепление фосфатной группы и образование свободной глюкозы. Но с этим ферментом не все так просто. Оказывается, что в одних клетках он есть, а в других его нет. Т.е. в одних клетках образовавшаяся из гликогена глюкоза может выйти за пределы клетки в виде свободной и включиться в кровоток, а в других она так и остается «невыездной». Наличие или отсутствие этого фермента в клетках различных тканей определяет порядок перемещения глюкозы через мембрану клетки. Или этот процесс будет двусторонним, и глюкоза может перемещаться туда-сюда или это процесс будет односторонним и глюкоза может перемещаться только внутрь клетки
       В большинстве органов и тканей человека фермент отсутствует, поэтому запасенный в них гликоген и получаемая из него глюкоза используются лишь для собственных нужд. Типичным представителем таких тканей является мышечная ткань.
       В отличие от мышечной и прочих тканей, этот фермент имеется лишь в печени, почках и кишечнике, но наиболее существенным является его наличие в печени, точнее, в гепатоцитах, являющихся основными клетками печени (приблизительно 60% всех клеток).
       Первичным сигналом, стимулирующим мобилизацию (расщепления) гликогена в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В ответ на него альфа-клетки поджелудочной железы выбрасывают в кровь свой гормон - глюкагон. Глюкагон, циркулирующий в крови, взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внешней стороне наружной клеточной мембраны гепатоцита, образуя гормон-рецепторный комплекс. В результате ряда преобразований с участием различных ферментов включается механизм расщепление гликогена, и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь.

       В отличие от печеночного, мышечный гликоген является источником глюкозы для самой клетки мышечной ткани, в то время как гликоген печени используется главным образом для поддержания физиологической концентрации глюкозы в крови.

       Попутно следует отметить другое важное отличие клеток мышечной и печеночной ткани. Если в первые глюкоза попадает с помощью инсулина, то во вторые она попадает без инсулина. В этом плане печеночная ткань является инсулиннезависимой. Но инсулин работает в печени на внутриклеточном уровне ( о чем пойдет речь ниже). И в этом плане печень инсулинзависима.

       Исходя из сказанного, единственным полноценным депо для хранения глюкозы с последующим снабжением ею тканей организма, является печень. Мышцы таким полноценным депо не являются. По сути дела, поведение мышечной ткани напоминает «прихватизацию», когда часть «общенародного достояния» (глюкозы) прихватывается для себя, любимого, без перспективы поделиться «приватизированной» глюкозой с другими. Печень в этом плане бескорыстней, поскольку цель ее приватизации как раз и заключается в том, чтобы поделиться накопленными богатствами с нуждающимися в «голодное время» ( в перерывах между приемами пищи).

       Справедливости ради следует отметить, что мышцы не такие уж «жадины».
       Во-первых, потому что при определенных условиях они могут поделиться глюкозой даже, несмотря на «глюкозо-6 фосфатный запрет». Это обусловлено следующим:
       Окисление глюкозы может происходить в виде аэробного ( требующего кислород) окисления или в виде анаэробного (при недостатке кислорода) окисления. Аэробное окисление глюкозы, это предельное ее окисление до СО2 и Н2О, а анаэробное, это специфический путь, связанный с образованием лактата (молочной кислоты). Лактат с кровью поступает в печень, где вновь преобразуется в глюкозу. И вовсе не факт, что полученная из лактата глюкоза попадет обратно в мышцы. Она будет использоваться там, где нужнее. Это своего рода «налог» за приватизированное достояние.
       Аэробное и анаэробное окисление энергетически неравноценны. Аэробное окисление обладает существенно бОльшим энергетическим эффектом, нежели анаэробное, при котором мышцы, ограничивая себя в энергии, дают возможность другим органам дополучить необходимую им глюкозу.
       Потеря мышцами энергетического субстрата в виде глюкозы должно быть скомпенсировано поступлением в них других энергетических субстратов. К примеру, тех, которые образуются при глюконеогенезе (см. ниже). Физические нагрузки стимулируют процесс глюконеогенеза. И здесь вновь появляется вездесущий инсулин. Он не управляет поступлением этих субстратов в клетки мышечной ткани. Он поступает мудрее – регулирует сам процесс глюконеогенеза, держа его в «узде».
       Во-вторых, мышцы являются депо для хранения другого энергетического субстрата – аминокислот, о которых речь пойдет ниже.

       Основными физиологическими стимулами секреции глюкагона у здорового человека служит белковая пища, инфузия аминокислот и физическая нагрузка, особенно если она велика или длительна. Именно эти воздействия изменяют относительно постоянный уровень секреции глюкагона, как одного из управляющих плечей нашей САУ (см. последний параграф данной главы). Соответственно, они должны влиять и на адекватное количество секреции инсулина с целью сохранения нужного баланса между двумя этими гормонами. Причем, в разных случаях по-разному. В одних случаях (при приеме белковой пищи) за счет количества секретируемого инсулина, а в других случаях (при физических нагрузках) за счет повышения эффективности его действия при тех же и даже меньших количествах.

       Попутно следует упомянуть и о роли такого контринсулярного гормона, как адреналин, о котором говорилось выше при рассмотрении схемы защиты от гипогликемии. Адреналин связывается с соответствующими рецепторами гепатоцитов, что в свою очередь активирует фосфорилазу, о которой шла речь выше. Это, в свою очередь, усиливает расщепление гликогена. Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наблюдающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, ускоряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание глюкозы в крови - защитная реакция, направленная на экстренную мобилизацию энергетических ресурсов. Аналогичная защита срабатывает и у диабетика при стремительном и глубоком понижении уровня глюкозы в крови, приводящем к гипогликемии. Правда, зачастую срабатывание этой схемы защиты приводит к последующему «откату» или постгипогликемической гипергликемии.

       В случае повышения концентрации глюкозы крови включаются механизмы снижения фосфорилазной активности в гепатоцитах. И определенную роль в этом играет все тот же инсулин. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверхности гепатоцитов приводит к снижению указанной фосфорилазной активации и создает условия для синтеза гликогена из глюкозы (создания запасов гликогена). Вот в этом и заключается работа инсулина в печени на внутриклеточном уровне, о чем говорилось выше.

       Теперь настала пора поговорить о том, куда же девается глюкоза кроме как ее депонирования в виде гликогена ? Ведь в печени взрослого человека содержится в среднем 300-400 г гликогена, что дает 1200-1600 ккал. Количество гликогена в мышцах составляет до 1 % мышечной массы. Соответственно, можно подсчитать количество гликогена.
       Из сказанного совершенно очевидно, что емкость гликогеновых депо ограничена. Оно и понятно. Чтобы сделать серьезные энергетические запасы в виде вещества, калорийность одного грамма которого всего 4.1 ккал, надо это вещества очень много. Да, это мобильное топливо, но никаких других функций оно в организме не несет. Разумней было бы превратить его в другое вещество, с большей калорийностью и несущее какие-то дополнительные функции, кроме запаса топлива. К примеру, защитные, теплоизоляционные, пластические и т.д. И такое вещество есть - жир. Вот все излишки поступившей с пищей глюкозы и превращается в жир. Надо сказать, что объемы жировых запасов безразмерны. Они ограничены лишь размером брючного ремня или воротника рубашки и способностью человека носить на себе эти запасы без последствий для своего здоровья.

       Опять несколько цифр :
       Калорийность 1 грамма жира составляет 9.3 ккал. Если принять, что в среднем у человека 15 кг жира, то это почти 140 000 ккал. При средних затратах в день 3000 ккал, этого хватит примерно на 40 дней.
       Процесс превращения глюкозы в жир происходит в клетках жировых тканей, куда она попадает под контролем инсулина по аналогии с клетками мышечных тканей. Исходя их из этого клетки жировой ткани в полной мере инсулинзависимы. Эти процессы мы рассмотрим в следующих главах.

       Общая схема гомеостаза глюкозы приведена на рисунке 2.1 :

Рисунок 2.1

       Говоря об углеводах, было бы ошибкой не упомянуть и о фруктозе. Той самой, которую рекомендуют диабетикам, поскольку, якобы, путь ее утилизации не зависим от инсулина и она, якобы, не повышает уровень глюкозы в крови. Это не так. Просто у попавшей в организм (в кровь) фруктозы разная «судьба» и разные механизмы метаболизма, чем у попавшей с пищей глюкозы.
       На начальном этапе их «судьбы» совпадают. И та и другая в основной своей массе задерживаются в печени и этот процесс (процесс попадания в печень) действительно инсулинонезависим (см. выше). Но если попавшая в печень глюкоза используется по своему прямому назначению ( создание запасов гликогена) и этот процесс инсулинзависим на клеточном уровне, то фруктоза путем конверсии ( изменения, превращения) превращается в глюкозу, которая, затем, используется в процессах накопления глюкагона, т.е. в инсулинзависимых процессах. Это наглядно видно на рисунке 2.2

Рисунок 2.2

       Это, в свою очередь, означает, что фруктоза прямо влияет на количество глюкозы в организме, а, следовательно, подлежит компенсации. Просто процесс превращения фруктозы в глюкозу занимает какое-то время. Это и объясняет то, что фруктоза медленно повышает уровень глюкозы в организме, что соответствует ее низкому гликемическому индексу ( см. далее )